ChenC,ZhangY,WuH,SunYM,CaiYH,WuJJ,WangJ,GongLY,DingZT.ClinicalandmoleculargeneticfeaturesofcerebrotendinousxanthomatosispatientsinChinesefamilies.MetabBrainDis.,32(5):-。
这是我们去年发表的文献，讲述了我们亲历的4个脑腱*瘤病(CTX)的家系，作者有陈晨，我，孙一忞、吴慧、蔡叶华、丁正同教授、王坚教授和龚凌云教授等。多年前我们收治第一个CTX时，这个病并不为大家所熟知，当时的二代测序都没包括这个基因，确诊的话都是我们用一代测序的方法做的，回想起来真的不容易。尽管接下来你会看得云里雾里，但我想告诉大家，这个病真的很容易识别：跟腱粗+神经症状。
病例1—经典型CTX
患者，男性，48岁，因“肌腱肿块15年，行走不稳5年，加重伴认知下降2年”入院。患者33岁时出现双下肢远端麻木，跟腱及手指关节出现数个肿块，无红肿热痛，后慢慢增大。父母非近亲结婚，妹妹33岁时也出现跟腱肿块。查体：吟诗样言语，上肢肌力5级，下肢近端肌力3级，远端2级，四肢肌张力明显增高，腱反射（++++），双侧Hoffman（+），双侧Babinski征（+），双上肢远端感觉减退，双小腿痛觉过敏，四肢位置觉减退，震动觉正常，指鼻及跟膝胫试验无法完成。根据症状体征，定位于小脑+锥体系+周围神经+大脑皮层。根据患者常隐家族史，肌腱*瘤及定位，首先考虑CTX，痉挛性截瘫和副肿瘤性小脑变性待排。
CTX简介
CTX是一种胆汁酸代谢障碍疾病，由CYP27A1基因突变导致，呈常染色体隐性遗传。主要临床表现包括肌腱*瘤、痴呆、小脑征、锥体束征、婴幼儿期慢性不明原因腹泻、青少年期双侧白内障、精神运动发育迟缓等。外周血二氢胆固醇（cholestanol）升高是其重要的生化标志（国内可能没地方测）。CYP27A1基因编码胆固醇27-羟化酶，后者是胆汁酸合成的经典和旁路途径必须的酶类。
CTX临床分3种类型：经典型（小脑和其它幕上症状为主）（72-75%）、脊髓型（慢性脊髓病）(15-28%)和非神经系统表现型(10%左右)(Pilo-de-la-FuenteBetal.CerebrotendinousxanthomatosisinSpain:clinical,prognostic,andgeneticsurvey.EurJNeurol.,18(10):-)。经典型的CTX可见小脑齿状核对称性异常信号。（图1）
从*瘤角度出发，有肌腱*瘤的疾病除了CTX，还有谷固醇血症（Sitosterolemia）和家族性高胆固醇血症。但后两种病的*瘤形态与CTX不同，也不会有CTX的神经系统表现。
图1.这是我们最近收治的一例CTX，不在发表的文献之内，可见内囊、脑干和小脑异常信号。
我们外送了共济失调动态突变和二代测序，结果阴性。翻了基因公司的基因列表，发现竟然没有包括CYP27A1。得了，我们自己做吧，在数年前二代测序尚未普及时，我们一直在用一代测序给患者做各种各样的基因检测诊断疾病，虽然很累，但发现基因突变诊断了疾病也成就感爆棚。于是我们自己设计引物给患者做了CYP27A1的基因检测，发现了复合杂合突变，符合家系共分离。该家系诊断明确。
图2.患者的家系图，指掌关节的*瘤以及跟腱的*瘤
CTX的治疗和疗效
CTX有药物治疗，鹅去氧胆酸（CDCA）是唯一一个能改善CTX神经系统症状的药物，并可纠正CTX脂质代谢异常，虽无法改善*瘤和白内障。目前普遍认为需尽早使用，症前使用可能会预防多系统受累，疾病中晚期才开始使用则效果不佳，症状持续恶化。年一西班牙研究观察了25位长期使用CDCA的CTX患者，其中60%的患者症状持续恶化，20%患者在随访中去世，后者确诊时间明显晚于在世的患者。年日本观察了15位使用CDCA的患者，其中60%效果不著(SekijimaYetal.NationwidesurveyoncerebrotendinousxanthomatosisinJapan.JHumGenet,,63(3):-)。提示CTX神经损伤不可逆。
CDCA在欧洲作为孤儿药治疗CTX已被批准，成人为mg/天，儿童15mg/kg/天，婴儿5mg/kg/天，需分三次服用，建议长期服用。该药物治疗可能会引起肝损，也有腹泻恶心等报道。是否需合用他汀类药物目前仍有争议。不建议手术切除*瘤。
自从诊断了这第一例CTX后，我们在门诊病房格外注意患者的跟腱。
病例2—脊髓型CTX
不久后，门诊又来了一位患者，男，35岁，双下肢乏力一年余。自觉下肢抬不高，且有跟腱肿块。无家族史。查体：四肢肌力5级，双上肢反射（+++），双膝反射及踝反射亢进，左侧巴氏征（+），感觉无减退，共济正常。血脂正常，头、颈椎胸椎MRI（-）。为*瘤+痉挛性截瘫的表现。我们给他做了CYP27A1的基因检测，发现了p.ArgGln纯和已知突变，明确了诊断。
最后，我们总结了中国16个CTX家系19位患者临床特征，症状出现频率依次为*瘤(%)，锥体束征(%)，小脑症状(66.7%)，认知障碍(66.7%)，白内障(50%)和周围神经病(33.3%)，而慢性腹泻(5.6%)并不常见。症状频率与国外的差异可能的原因是我们对CTX临床特点不够熟悉，看到肌腱*瘤才会想到它，且国内无法行二氢胆固醇检测更会造成漏诊。无*瘤的患者如不做CYP27A1基因检测，很难被诊断为CTX。因此需要临床医生熟悉该疾病，在早期想到该疾病，及时行基因检测明确，早期治疗！
如果没*瘤呢？
患者的跟腱*瘤通常出现在15岁以后，那如何早期识别青少年患者呢？